Blog 7 - Registro Mexicano de Lupus

El lupus eritematoso sistémico (SLE, por sus siglas en inglés), es una enfermedad crónica autoinmune que puede afectar una variedad de órganos y tejidos en el cuerpo. Cuando se habla de enfermedades autoinmunes, se refiere a aquellas condiciones en las que el sistema inmune del paciente actúa en contra del mismo cuerpo equivocadamente, en lugar de atacar a patógenos y cuerpos extraños. Sin embargo, ¿cómo se puede explicar una enfermedad autoinmune, y especialmente, qué sucede en el Lupus desde una perspectiva genómica?

Al hablar de genómica, se engloba una cantidad amplia de procesos y elementos que giran en torno al ADN, el material genético que se encuentra dentro de cada una de las células del cuerpo. El ADN, localizado en el núcleo de las células, es utilizado como un repertorio de instrucciones muy específicas que permiten a las células crear todos los materiales necesarios para su función, principalmente las proteínas. Estas instrucciones son las partes codificantes del ADN, también conocidas como genes. Esto es importante, porque generalmente, cuando se estudia la naturaleza de una enfermedad desde una perspectiva genómica, los investigadores están interesados en encontrar alteraciones en los genes involucrados en los procesos de la enfermedad o en aquellos procesos que fallan a causa de la enfermedad.

En el caso de Lupus, los científicos están interesados en estudiar la causa de la respuesta del sistema inmune a sus propias células y no a patógenos externos al paciente. En términos más especializados, algunas de las células importantes del sistema inmune, como las células dendríticas, las células T y las células B son erróneamente activadas y esto hace que se produzcan una serie de anticuerpos (proteínas encargadas de reconocer patógenos) hacia las propias células (llamados autoanticuerpos). ¿Cómo se pueden estudiar y descubrir los posibles genes que son causantes de estos procesos?

Un tipo de estudio que es usado comúnmente para buscar asociaciones genéticas con distintas condiciones es conocido como GWAS o Estudio de Asociación del Genoma completo, por sus siglas en inglés. Estos estudios consisten principalmente en encontrar una gran cantidad de personas con una enfermedad de interés y una gran cantidad de personas que no la padecen, se compara el ADN de ambos grupos para tratar de encontrar diferencias significativas que pudieran explicar la existencia de la enfermedad. Pero ¿qué son exactamente estas diferencias?

En realidad, las diferencias son causadas por mutaciones o daños al ADN, recordemos que el ADN es una secuencia de “letras” que podemos leer y cualquier daño a alguna de estas secuencias de letras puede tener un efecto en el gen y por lo tanto en la proteína que proviene de dicho gen. A lo largo de los años y mientras más se ha seguido estudiando las secuencias de los pacientes de lupus y buscando estas mutaciones, se han podido categorizar algunos genes y su asociación con la patogénesis (los síntomas) característicos del Lupus.

Es importante mencionar que mientras múltiples genes de cierta categoría funcional han sido caracterizados, el desarrollo y herencia del Lupus es complejo y se cree que es necesaria la contribución de genes de distintas categorías para explicar la enfermedad. Una de estas categorías es la involucrada en la activación del sistema inmune. Un conglomerado de genes se ha asociado a la señalización de las células B a través de una proteína llamada receptor de células B (BCR). Una función errónea en la señalización de estas células puede llevar a la activación de las mismas y a la generación de autoanticuerpos no deseados. Algunos de los genes asociados a ello son Bank1, Rasgrp3, Lyn, Blk y Csk.

De manera más particular, se ha identificado que los pacientes con lupus tienen una producción mayor de una proteína llamada Interferón tipo I (IFN-I) la cual por sí misma no tiene ninguna función negativa, se encarga de regular la respuesta inmune de las células ante una infección viral, sin embargo, la excesiva presencia de esta proteína en los pacientes con lupus produce una señal que desencadena una respuesta inflamatoria en diferentes partes del cuerpo.

Se ha estudiado que una de las causas de este efecto inflamatorio también puede deberse a que proteínas encargadas de la regulación de la actividad de Interferón tipo I se encuentran modificadas con un tipo de cambio denominado “Polimorfismo de un solo nucleótido” (SNP), que sucede cuando una de las letras del gen que produce esa proteína fue cambiada por otra debido a una mutación y eso genera una forma de la proteína que funciona de manera diferente. Una de las proteínas que tiene esta modificación es llamada STAT4, la cual es producida por diferentes tipos de células como linfocitos, monocitos y células dendríticas, estas últimas se encuentran funcionando también en los riñones, de manera que pacientes que presentan este SNP, suelen desarrollar auto-anticuerpos que producen una inflamación severa en los riñones, la cual es conocida como nefritis por lupus.

Por otro lado, se han identificado que aumentos en Interleucina 12 e Interleucina 23 (otro tipo de proteínas que funcionan como mensajeras químicas) activan los receptores de Interferones (las proteínas a las que los interferones se unen para poder realizar su función) lo que produce una sobreproducción de este Interferón, desencadenando qué genes controlados por esta proteína sean afectados, entre estos genes se encuentran IRF5, IRF7, ILT3 and IFIH1, los cuáles están asociados a lupus.

Además de los cambios ya mencionados también hay desregulaciones en procesos involucrados en la activación de determinados tipos celulares, además de las células B ya mencionadas, las células T también están afectadas, de manera que la desregulación de los genes ya mencionados y algunos otros provocan que este tipo de células se infiltren en órganos y generan una respuesta inmune hacia estos.

Dentro de los esfuerzos que se han hecho para tratar esta enfermedad, que como vemos, hay una gran cantidad de factores involucrados, es el desarrollo de medicamentos que sean específicos a algunos de estos procesos, siendo uno de ellos el caso de “Saphnelo” un medicamento recientemente aprobado para el tratamiento de lupus. Gracias al conocimiento que se tiene acerca de la regulación y el funcionamiento de Interferón tipo I se logró desarrollar este fármaco el cual ayuda a regular los niveles de esta proteína inhibiendo sus receptores.

Como conclusión podemos decir que el SLE es una enfermedad en la que una enorme cantidad de factores genéticos están involucrados por lo que la vuelve una condición muy compleja, es necesaria una mayor investigación debido a que aún hay un número considerable de genes candidatos a estar involucrados en la enfermedad.